Arbeitsgruppe Physiologische Pharmakolgie

Prof. Dr. med. habil. Gerd Kobal

Summary:

The main fields of research during the reported period were (1) physiology of the sense of smell, (2) pharmacology of analgesics and experimental methods of pain measurement, (3) irritation of the upper respiratory tract, (4) magnetic source imaging MSI of olfactory and nociceptive cortical areas, and (5) visceral pain. Projects were exclusively based on external fundings (DFG, BfArM, BMBF, industry).

 

Die Gruppe Physiologische Pharmakologie befaßte sich während der Berichtsperiode mit fünf Forschungsgebieten:
1. Physiologie des menschlichen Geruchssinns. In den letzten drei Jahren wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft "Olfaktologie und Gustologie" der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde besonders an diagnostischen Methoden zur Prüfung des Geruchs- und Geschmackssinns gearbeitet. In erster Linie ging es darum, einen im klinischen Alltag praktikablen, trennscharfen und sicheren Test zu entwicklen, der sowohl als Screening-Test zum generellen Auffinden von Riechstörungen als auch als differenzierter Test für die Erstellung von Gutachten und für die Durchführung wissenschaftlicher Untersuchungen eingesetzt werden kann. Durch eine neuartige Darbietung von Riechstoffen in Behältern, die Markerstiften aus dem Bürobedarf ähneln (Sniffin' Sticks - Riechstifte) ist es gelungen, einen solchen kompletten Test zu entwickeln, der inzwischen in einem multizentrischen Ringversuch erprobt wird (Universitäts-HNO-Kliniken: Dresden, Jena, Berlin, Essen, Aachen, Mainz, Köln, Tübingen, Erlangen, Basel, Bologna). Der Test ist inzwischen validiert und außerdem im Hinblick auf die Altersabhängigkeit der Meßparameter untersucht. Der Screening-Teil des Testes, die sogenannte Stufe I, wurde inzwischen als standardisierter Test den HNO-Ärzten zur Verwendung empfohlen. Zur Zeit wird an einer ähnlich einfachen Methode zur Prüfung des Geschackssinns gearbeitet. Im Bereich der olfaktorischen Bioantworten, dem eigentlichen Spezialgebiet, wurde eine Reihe von Experimenten durchgeführt, die zur weiteren Entwicklung der von der Gruppe eingeführten Methoden führten. Dazu gehörte die Klärung eines alten Problems, ob topisch angewendete Pharmaka die Funktion der Riechzellen verändern. Untersucht wurde z.B. der Einfluß von Oxymetazolin auf das Riechempfinden von Normalen und Hyposmikern. Die Ergebnisse sind besonders für die klinischen Untersuchungen wichtig, da oftmals HNO-Patienten nur nach Abschwellen der Nasenschleimhaut untersucht werden können. Auch wurde die Altersabhängigkeit der olfaktorisch evozierten Potentiale untersucht. Ein wichtiger Aspekt für die umweltrelevanten Aussagen über die Irritation von Chemikalien ist der Umstand, daß es selten möglich ist, die Irritation der oberen Luftwege unabhängig von dem sensorischen Input über das Riechsystem zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, daß olfaktorische Informationen die Aktivierung des N. trigeminus verstärken. Aufgrund dieses Ergebnisses kommt eine international - vor allem in USA - weitverbreitete Methode, irritable Substanzen mit Anosmikern zu testen, nicht mehr zur Anwendung. Weiterhin wurden verschiedene Patientengruppen untersucht, bei denen Riechstörungen vorkommen, die möglicherweise für die Pathogenese oder den Verlauf der Erkrankung relevant sind: Patienten mit M. Parkinson, Temporallappenepilepsie und Multiple Chemical Sensitivity (oder neu: Idiopathic Environmental Intolerances IEI). Auf diesen Gebieten wird mit der Erlanger Neurologie, der Universität San Diego (C. Murphy) und dem amerikanischen Umweltamt EPA zusammengearbeitet. Die grundlegenden Mechanismen der Transduktion an Riechzellen wurde anhand von menschlichen Riechzellen (Zusammenarbeit mit der Erlanger HNO-Klinik und H. Hatt, Universität Bochum) mittels der Patch-Clamp Methode untersucht. Auch die nachgeschalteten neuronalen Verarbeitungsschritte, gemessen in Form von Elektro-olfaktogrammen und deren Adaptationsverhalten, Intensitäts- und Qualitätscodierung waren Forschungsthemen. Die Arbeiten der Gruppe werden international gut aufgenommen, was an vielen Einladungen von Mitglieder der Gruppe zu Vorträgen und internationalen Expertengesprächen (z.B. WHO) abzulesen ist. So erhielt z.B. Th. Hummel für seine herausragenden Arbeiten den Takasago-Preis 1996.
2. Pharmakologie der Analgetika und Methoden zur Messung von Schmerz: Das Gebiet der Schmerzmessung und deren Anwendung zum Wirkungsnachweis von Analgetika ist ein weiterer Schwerpunkt der Gruppe. Hier standen Arbeiten, die innerhalb des SFB-Projektes SFB353 - C2 durchgeführt wurden, oder sich daran anlehnten, im Vordergrund. Unter anderem wurden Veränderungen der Schmerzempfindung bei Patienten mit Fibromyalgie, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans untersucht. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Fibromyalgie fanden wir eine erhöhte Empfindlichkeit und eine veränderte Habituation für repetitive Kohlendioxidreize. In einem weiteren Projekt (BGA Fo 2.1-1326-109 und BMFT 01EC9403) wurde die analgetische Wirkung von Morphin-6-Glucuronid untersucht. Entgegen der Meinung in der Literatur konnte in dieser placebo- und positiv (Morphin) kontrollierten Studie kein analgetischer Effekt von M-6-G beobachtet werden, wobei die positive Kontrolle (Morphin) deutliche analgetische Wirksamkeit zeigte. Eine Reihe weiterer Analgetika wurde mit dem experimentellen Schmerzmodell untersucht. Außerdem gelang es, die Spezifität des Modells weiter zu untermauern, indem gezeigt werden konnte, daß es weitgehend unanfällig gegenüber sedierenden Wirkungen von Pharmaka wie z.B. Benzodiazepinen und Trizyklischen Antidepressiva ist.
3. Irritation der oberen Luftwege: Ein weiteres Gebiet der Forschungstätigkeit der Gruppe ist den Korrelaten der peripheren entzündlichen und nozizeptiven Prozessen in den oberen Luftwegen gewidmet. Hier wurden Arbeiten durchgeführt zur Eingrenzung des peripheren Anteils an der Nozizeption von Ibuprofen. Außerdem wurden die Effekte chronischer Erkrankungen auf das negative Mukosapotential untersucht. Durch die Neuentwicklung eines tonischen Schmerzmodells auf der Basis einer kontrollierten Entzündung ergeben sich für die Zukunft bessere Ansätze antiphlogistische und analgetische Wirkung von Medikamenten im Bereich der Nozisensoren zu untersuchen. Es zeigte sich z.B., daß die tonisch mit kalter, trockener Luft gereizte Nasenschleimhaut bei Probanden zu einem meßbaren Anstieg von Entzündungsmediatoren führte, die interessanterweise durch Kohlendioxid inhibiert werden kann. In diesem Zusammenhang wurde auch der Einfluß von Stereoisomeren des Nikotin auf die Nozizeption und den Geruch untersucht. Es zeigte sich, daß die unterschiedlichen Qualitäten bei der Wahrnehmung der beiden Stereoisomere von Nikotin auf einer Diskrimination im olfaktorisch und/oder trigeminalen System basieren. Zur Differenzierung dieser Sinnesleistung wurden an der Schleimhaut von Fröschen Elektro-Olfaktogramme (EOGs) abgeleitet. Die EOGs zeigten keine Unterschiede zwischen den beiden Reinsubstanzen (R- und S- Nikotin). Die Unterscheidungsfähigkeit zwischen den stereoisomeren wird daher wahrscheinlich ausschließlich über das trigeminale System vermittelt. Interessant ist, daß zwei Empfindungen Stechen und Brennen dosisabhängig entstehen. In Tierexperimenten wird duch Ableitung primärer Afferenzen im Ganglion Gasseri zur Zeit untersucht, ob die Adelta- und C-Fasern mit unterschiedlichen Schwellen aktiviert werden. Innerhalb dieser Arbeitsrichtung ergaben sich außerdem Zusammenarbeiten mit dem MPI München (Lautenbacher, Strian) und der Universität Marburg (J.-C. Krieg). So wird innerhalb des DFG-Projektes "CRH und Schmerz" zur Zeit in Zusammenarbeit mit der Psychiatrie Marburg der Einfluß von CRH auf die Nozizeption untersucht.
4. Magnetic Source Imaging von olfaktorischen und nozizeptiven kortikalen Arealen: In einem weiteren Projekt (DFG Ko812/5-1) wird versucht neokortikale olfaktorische Projektionsareale mit Hilfe eines mehrkanaligen Magnetenzephalographen bei gesunden Probanden zu lokalisieren (Magnetic Source Imaging MSI). Es konnte gezeigt werden, da_ olfaktorische und nozizeptive Projektionsareale eindeutig voneinander getrennt sind. Für beide Sinneskanäle konnten die die evozierten Potentiale generierenden neuronalen Populationen identifiziert werden. Zur Zeit wird die Methodik auf Patienten mit Temporallappenepilepsie ausgedehnt. Aus dieser Arbeitsrichtung ergaben sich Kooperationen mit der Universität Helsinki (R. Hari), und dem National Institute of Bioscience and Human Technology, Tsukuba (S.Saito).
5. Viszeraler Schmerz: Innerhalb des Projektes Viszerale Nozizeption am Tiermodell (SFB353 - B9) werden viszerale Nozizeption - morphologische, immunzytochemische und funktionelle Aspekte am Beispiel des Ösophagus und der unteren Atemwege untersucht. Innere Organe sind eine der klinisch häufigsten Quellen für akute und chronische Schmerzen. Mehr noch als bei anderen Organen, wie etwa der Haut, sind grundlegende Fragen viszeraler Nozizeption ungelöst. Das Projekt verfolgt drei Ziele: a) Erkundung des morphologischen Spektrums spinaler Viszeroafferenzen mittels anterogradem Tracing in Kombination mit Immunzytochemie; b) Charakterisierung ihrer funktionellen Eigenschaften mit elektrophysiologischer Methodik; und c) Gewinnung funktionell-morphologischer Anhaltspunkte für die Rolle viszeraler Afferenzen bei der Regulation der lokalen Durchblutung. Diese Untersuchungen sollen exemplarisch an Ösophagus und Kardia der Ratte bearbeitet werden, wobei der untere Respirationstrakt als Vergleichsmodell insbesondere für chemonoxische Stimuli dient. Zusätzlich sollen vagale Afferenzen hinsichtlich ihrer direkten oder indirekten Einbindung in nozizeptive Prozesse untersucht werden. Diese Projekt wird in Zusammenarbeit mit dem Institut für Anatomie (W. Neuhuber) durchgeführt.

 


übernommen aus:
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
Tätigkeitsbericht 1994-96

Stand: 27.03.97